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Etiqueta: Pastillas de divalproex sódico Depakote ER, de liberación prolongada NDC (Código Nacional de Medicamentos) - Cada medicamento se asigna este número único que se puede encontrar en las drogas de acondicionamiento exterior. Código hrefNDC (s): 63629-3370-1, 63629-3370-2, 63629-3370-3, 63629-3370-4 Packager: Bryant Ranch preempaque Esta es una etiqueta de reenvasado. Código fuente (s) NDC: 0074-7126 Categoría: UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS HUMANO DE LA ETIQUETA DEA Horario: Ninguno Estado de Marketing: solicitud de nuevo fármaco Información de la etiqueta de Drogas actualizado 13 de de febrero de 2013, si usted es un consumidor o paciente visite la versión. ENCAJONÓ ADVERTENCIA ADVERTENCIA: PELIGRO LA VIDA Reacciones adversas insuficiencia hepática con resultado de muerte se ha producido en los pacientes que recibieron ácido valproico y sus derivados. Los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente los de anticonvulsivantes múltiples, las personas con trastornos metabólicos congénitos, las personas con trastornos convulsivos graves acompañado de retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica. Cuando Depakote ER se utiliza en este grupo de pacientes, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. La incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. Estos incidentes se han producido por lo general durante los primeros seis meses de tratamiento. hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas no específicos como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también se puede producir una pérdida de control de las convulsiones. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición de estos síntomas. pruebas de función hepática se deben realizar antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses véase Advertencias y precauciones (5.1). El valproato puede producir efectos teratogénicos, tales como defectos del tubo neural (espina bífida, por ejemplo). En consecuencia, el uso de Depakote ER en las mujeres en edad fértil que requiere que los beneficios de su uso sopesarse contra el riesgo de lesiones al feto. Esto es especialmente importante cuando el tratamiento de una condición reversible espontáneamente normalmente no asociado con una lesión permanente o riesgo de muerte (por ejemplo, migraña) se contempla véase Advertencias y precauciones (5.2). Una hoja de información que describe el potencial teratogénico de valproato está disponible para los pacientes ver Información para asesorar al paciente (17). Los casos de pancreatitis que amenazan la vida han sido reportados en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágica con una progresión rápida de los síntomas iniciales hasta la muerte. Se han reportado casos, poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. Los pacientes y tutores deben ser advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una consulta médica inmediata. Si se diagnostica la pancreatitis, valproato ordinariamente debe interrumpirse. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tan clínicamente indicada véase Advertencias y precauciones (5.3). Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar Depakote ER con seguridad y eficacia. Ver ficha técnica completa de Depakote ER. ER Depakote (divalproex sódico) de la tableta de liberación prolongada para uso oral Aprobación inicial EE. UU.: 2000 ADVERTENCIA: en peligro la vida REACCIONES ADVERSAS Ver ficha técnica completa de advertencia en el envase completo. Hepatotoxicidad, incluyendo muertes, generalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal. Vigilar estrechamente a los pacientes, y realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y en intervalos frecuentes a partir de entonces (5.1) Teratogenicidad, incluyendo defectos del tubo neural (5.2) pancreatitis, incluyendo casos hemorrágicos fatales (5,3) RECIENTE grandes cambios Advertencias y precauciones (5.5) 4/2009 advertencias y precauciones (5.2) 11/2009 INDICACIONES y DOSIFICACIÓN y ADMINISTRACIÓN dE USO formas de dosificación y fortalezas CONTRAINDICACIONES aDVERTENCIAS y PRECAUCIONES reacciones adversas Las reacciones adversas más comunes (reportado 5) reportados en estudios en adultos son náuseas, somnolencia, mareos, astenia, dolor abdominal vómitos , dispepsia, erupción cutánea, diarrea, aumento del apetito, temblores, aumento de peso, dolor de espalda, la alopecia, dolor de cabeza, fiebre, anorexia, estreñimiento, diplopía, la ambliopía / borrosa, ataxia, nistagmo, labilidad emocional, trastornos del pensamiento, la amnesia, síndrome gripal, infección , bronquitis, rinitis, equimosis, edema periférico, insomnio, nerviosismo, depresión, faringitis, disnea, tinnitus (6.1. 6.2. 6.3. 6.4). Las reacciones adversas más frecuentes, relacionadas con las drogas (reportaron 5 y dos veces la tasa de placebo) informaron en el estudio pediátrico manía controlada son náuseas, dolor abdominal superior, somnolencia, aumento de amoniaco, gastritis y erupción cutánea. Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto con los Laboratorios Abbott al 1-800-633-9110 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch~~V fármacos inductores de enzimas hepáticas INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, primidona, fenobarbital, rifampicina) puede aumentar el juego del valproato, mientras que los inhibidores de la enzima (por ejemplo, felbamato) pueden disminuir el aclaramiento de valproato. Por lo tanto aumentó la vigilancia de valproato y las concentraciones de fármacos concomitantes y ajuste de la dosis está indicada cuando se introducen o se retiran fármacos inductores de enzimas o inhibir (7.1) La aspirina, antibióticos carbapenem: se recomienda el control de las concentraciones de valproato (7.1) La administración conjunta de valproato pueden afectar a la farmacocinética de otros fármacos (por ejemplo, diazepam, etosuximida, lamotrigina, fenitoína) por inhibición de su metabolismo o desplazamiento de la unión de proteínas (7.2) ajuste de la dosis de amitriptilina / nortriptilina, warfarina, y zidovudina puede ser necesario si se utiliza concomitantemente con Depakote ER (7.2) el topiramato: hiperamonemia y encefalopatía (. 5.8 7.3) su uso en ESPECÍFICO Embarazo POBLACIONES: ER Depakote puede causar malformaciones congénitas incluyendo defectos del tubo neural Pediátrica (5.2 a 8.1.): los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad grave (5.1 a 8.4. ) geriátrico: reducir la dosis a partir del aumento de dosis vigilar más lentamente de líquido y la ingesta nutricional y somnolencia (5.12. 8.5) las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no se enumeran. Cerca de 1,1 Mania Depakote ER es un valproato y está indicado para el tratamiento de episodios agudos maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin características psicóticas. Un episodio maníaco es un período distinto de anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de la manía incluyen la presión del habla, hiperactividad motora, menor necesidad de sueño, fuga de ideas, grandiosidad, mal juicio, la agresividad, y la posible hostilidad. Un episodio mixto se caracteriza por los criterios para un episodio maníaco en cuenta las de un episodio depresivo mayor (estado de ánimo deprimido, pérdida de interés o placer en casi todas las actividades). La eficacia de Depakote ER se basa en parte en los estudios de Depakote (divalproex sódico comprimidos de liberación retardada) en esta indicación, y se confirmó en un ensayo de 3 semanas con los pacientes que cumplían los criterios DSM-IV TR para el trastorno bipolar I, maníaco o de tipo mixto , que fueron hospitalizados para la manía aguda véase Estudios clínicos (14.1). La eficacia de valproato para uso a largo plazo en la manía, es decir, más de 3 semanas, no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, los profesionales médicos que optar por utilizar Depakote ER durante períodos prolongados deben volver a evaluar continuamente los riesgos a largo plazo beneficios de la droga para el paciente individual. 1.2 La epilepsia Depakote ER está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos abajo a la edad de 10 años con crisis parciales complejas que se producen ya sea de forma aislada o en asociación con otros tipos de convulsiones. ER Depakote también está indicado para su uso como terapia única y adyuvante en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas en adultos y niños de 10 años de edad o mayores, y como terapia adyuvante en adultos y niños de 10 años de edad o mayores con múltiples tipos de crisis que incluyen las crisis de ausencia. ausencia simple se define como muy breve opacidad del sensorio o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. ausencia complejo es el término que se utiliza cuando otros signos están también presentes. 1.3 La migraña Depakote ER está indicado para la profilaxis de la migraña. No hay evidencia de que Depakote ER es útil en el tratamiento agudo de la migraña. Debido a que puede ser un peligro para el feto, Depakote ER se debe considerar para las mujeres en edad fértil sólo después de que este riesgo se ha discutido a fondo con el paciente y sopesados frente a los posibles beneficios del tratamiento véase Advertencias y precauciones (5.2). Información para asesorar al paciente (17.3). Depakote ER es un producto de liberación prolongada destinada a administración oral de una vez al día. Depakote ER comprimidos deben tragarse enteros y no deben triturarse o masticarse. 2.1 tabletas Mania Depakote ER se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 25 mg / kg / día administrados una vez al día. La dosis debe aumentarse lo más rápidamente posible para alcanzar la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el intervalo deseado de concentraciones plasmáticas. En un ensayo clínico controlado con placebo de la manía aguda o de tipo mixto, los pacientes fueron dosificados a una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima entre 85 y 125 mcg / ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg / kg / día. No hay un cuerpo de evidencia disponible de los ensayos controlados para guiar a un médico en el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento Depakote ER de un episodio maníaco agudo. Si bien se acepta en general que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda en la manía es deseable, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial y para la prevención de nuevos episodios maníacos, no existen datos que apoyen los beneficios de Depakote ER en tal tratamiento a más largo plazo ( es decir, más allá de 3 semanas). 2.2 tabletas de liberación de la epilepsia Depakote ER (divalproex sódico) extendidos se administran por vía oral, y deben tragarse enteros. Como dosis Depakote ER es titular al alza, las concentraciones de clonazepam, diazepam, etosuximida, lamotrigina, tolbutamida, fenobarbital, carbamazepina, y / o fenitoína pueden verse afectados ver Interacciones farmacológicas (7.2). Las convulsiones parciales complejas para adultos y niños de 10 años de edad o más. Monoterapia (tratamiento inicial) Depakote ER no se ha estudiado de forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg / kg / día. La dosis se debe aumentar en un 5 a 10 mg / kg / semana para lograr una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. La probabilidad de trombocitopenia aumenta de manera significativa en las concentraciones plasmáticas mínimas de valproato totales superiores a 110 mcg / ml en mujeres y 135 mcg / ml en los hombres. El beneficio de un mejor control de las convulsiones con dosis más altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. La conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg / kg / día. La dosis se debe aumentar en un 5 a 10 mg / kg / semana para lograr una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 - 100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. concomitante de dosis de drogas antiepiléptica (AED) Normalmente se puede reducir en aproximadamente 25 cada 2 semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio del tratamiento Depakote ER, o retrasado por 1 a 2 semanas si existe la preocupación de que las convulsiones pueden producirse con una reducción. La velocidad y la duración de la abstinencia de la droga antiepiléptica concomitante pueden ser muy variables, y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante este periodo para aumentar la frecuencia de las convulsiones. ER Depakote se puede añadir a la pauta de los pacientes a una dosis de 10-15 mg / kg / día. La dosis se puede incrementar en un 5 a 10 mg / kg / semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. En un estudio de la terapia adyuvante para crisis parciales complejas en las que los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína, además de valproato, fue necesario ningún ajuste de la dosis de carbamazepina o fenitoína ver Estudios Clínicos (14.3). Sin embargo, dado que el valproato puede interactuar con estos u otros medicamentos antiepilépticos administrados al mismo tiempo, así como otras drogas, se recomiendan determinaciones de la concentración plasmática periódicas de fármacos antiepilépticos concomitantes durante el curso precoz de la terapia ver Interacciones farmacológicas (7). La ausencia simples y complejas Convulsiones La dosis inicial recomendada es de 15 mg / kg / día, aumentando a intervalos de una semana en un 5 a 10 mg / kg / día hasta que se controlan las convulsiones o efectos secundarios se oponen a nuevos aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg / kg / día. Una buena correlación no se ha establecido entre la dosis diaria, las concentraciones séricas, y el efecto terapéutico. Sin embargo, la concentración sérica valproato terapéutico para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia se considera intervalo de 50 a 100 mcg / mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas bajas o más altas ver Farmacología Clínica (12.3). Como dosis Depakote ER es titular al alza, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y / o fenitoína, se pueden ver afectadas Interacciones farmacológicas (7.2). drogas antiepilépticas, no deben interrumpirse abruptamente en pacientes en los que se administra el medicamento para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el estado epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo para la vida. 2.3 La migraña Depakote ER está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos. La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez al día durante 1 semana, a partir de entonces cada vez mayor a 1000 mg una vez al día. Aunque las dosis más de 1000 mg una vez al día de Depakote ER no han sido evaluadas en pacientes con migraña, el alcance efectivo dosis de Depakote (divalproex sódico comprimidos de liberación retardada) en estos pacientes es 500-1000 mg / día. Al igual que con otros productos de valproato, las dosis de Depakote ER deben ser individualizados y ajuste de la dosis puede ser necesario. Si un paciente requiere ajustes de dosis más pequeñas que la disponible con Depakote ER, Depakote se debe utilizar en su lugar. 2.4 Conversión de Depakote para Depakote ER En pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores con epilepsia previamente recibir Depakote, Depakote ER debe administrarse una vez al día con una dosis de 8 a 20 mayor que la dosis diaria total de Depakote (Tabla 1 ). Para los pacientes cuya dosis diaria total Depakote no pueden ser convertidos directamente a Depakote ER, podrá tomarse en consideración según el criterio clínico para aumentar los pacientes la dosis diaria total Depakote a la siguiente dosis más alta antes de convertirse a la dosis diaria total adecuada de Depakote ER. Tabla 1. Dosis de conversión Estas dosis diarias totales de Depakote no se puede convertir directamente a una dosis diaria total de 8 a 20 más alto de Depakote ER porque las fortalezas de dosificación solicitada de Depakote ER no están disponibles. Podrá tomarse en consideración según el criterio clínico para aumentar los pacientes la dosis diaria total Depakote a la siguiente dosis más alta antes de convertirse a la dosis diaria total adecuada de Depakote ER. No hay datos suficientes para permitir una recomendación factor de conversión para los pacientes con dosis superiores a Depakote 3125 mg / día. Las concentraciones plasmáticas de valproato Cmin para Depakote ER, en promedio, son equivalentes a Depakote, pero pueden variar a través de los pacientes después de la conversión. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg / ml) ver Farmacología clínica (12.2). 2.5 dosificación general Consejos de dosis en pacientes ancianos debido a una disminución en el aclaramiento del valproato no unido y, posiblemente, una mayor sensibilidad a la somnolencia en las personas mayores, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. A partir de las dosis en los ancianos inferior a 250 mg sólo puede lograrse mediante el uso de Depakote. La dosis debe aumentarse de forma más lenta y con el control regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otras reacciones adversas. reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deberían ser considerados en pacientes con disminución de la comida o de la ingesta de líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva. La dosis terapéutica final debe lograrse sobre la base tanto de la tolerabilidad y la respuesta clínica véase Advertencias y precauciones (5.12). Dosis-reacciones adversas relacionadas con la frecuencia de los efectos adversos (especialmente elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de 110 mcg / ml (hembras) o 135 mcg / ml (machos) véase Advertencias y precauciones (5.6). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Los pacientes que experimentan G. I. irritación puede beneficiarse de la administración de la droga con el alimento o mediante la construcción lentamente hasta la dosis de un bajo nivel inicial. Los pacientes deben ser informados para tomar Depakote ER todos los días según las indicaciones. Si se omite una dosis debe tomarse tan pronto como sea posible, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis. Si se salta una dosis, el paciente no debe duplicar la dosis siguiente. Depakote ER 250 mg está disponible como comprimidos blancos ovalados con el Abbott corporativa un logotipo, y el Abbo-Code (HF). Cada comprimido contiene Depakote ER divalproex sódico equivalente a 250 mg de ácido valproico. Depakote ER 500 mg se presenta en comprimidos ovalados de color gris con el logotipo de Abbott corporativa A, y el HC Abbo-Code. Cada comprimido contiene Depakote ER divalproex sódico equivalente a 500 mg de ácido valproico. ER Depakote no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa véase Advertencias y precauciones (5.1). ER Depakote está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco ver Advertencias y precauciones (5.10). ER Depakote está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocida ver Advertencias y Precauciones (5.4). insuficiencia hepática Close5.1 hepatotoxicidad con resultado de muerte se ha producido en los pacientes que recibieron ácido valproico. Estos incidentes se han producido por lo general durante los primeros seis meses de tratamiento. hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas no específicos como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también se puede producir una pérdida de control de las convulsiones. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición de estos síntomas. pruebas de función hepática se deben realizar antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los proveedores de salud no se debe depender totalmente de la bioquímica sérica ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deben tener en cuenta los resultados de la historia clínica provisional cuidadosa y un examen físico. Debe tenerse precaución cuando se administre productos de ácido valproico a los pacientes con una historia previa de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con anticonvulsivantes múltiples, los niños, las personas con trastornos metabólicos congénitos, las personas con trastornos convulsivos graves acompañado de retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar particularmente en riesgo. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando Depakote ER se utiliza en este grupo de pacientes, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en la epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. El fármaco debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, presunta o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la interrupción del fármaco véase el recuadro de advertencia y Contraindicaciones (4). 5.2 Teratogenicidad / uso en el embarazo El uso de Depakote ER durante el embarazo puede causar malformaciones congénitas incluyendo defectos del tubo neural. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. ER Depakote se debe considerar para las mujeres en edad fértil sólo después de que los riesgos han sido discutidos a fondo con el paciente y sopesados frente a los posibles beneficios del tratamiento. Los datos sugieren que hay una mayor incidencia de malformaciones congénitas asociadas con el uso de valproato por las mujeres con trastornos convulsivos durante el embarazo, en comparación con la incidencia en mujeres con trastornos convulsivos que no utilizan medicamentos antiepilépticos durante el embarazo, la incidencia en mujeres con trastornos convulsivos que utilizar otros fármacos antiepilépticos, y la incidencia de fondo para la población en general. Los datos descritos a continuación se obtuvieron casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia. Hay múltiples informes en la literatura clínica que indican el uso de medicamentos antiepilépticos durante el embarazo da lugar a una mayor incidencia de malformaciones congénitas en la descendencia. Los fármacos antiepilépticos, incluyendo el valproato, deben administrarse a mujeres en edad fértil sólo si se muestran claramente que es esencial en el manejo de su condición médica. Se han notificado casos de retraso del desarrollo, autismo y / o trastorno del espectro autista en los hijos de mujeres expuestas a valproato durante el embarazo. Los fármacos antiepilépticos, no deben interrumpirse abruptamente en pacientes en los que se administra el medicamento para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el estado epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo para la vida. En casos individuales en los que la gravedad y la frecuencia del trastorno convulsivo son tales que la eliminación del medicamento no representa una amenaza grave para el paciente, la interrupción de la droga puede ser considerada antes de y durante el embarazo, aunque no se puede decir con toda confianza que incluso convulsiones menores no suponen un riesgo para el desarrollo del embrión o feto ver el recuadro de advertencia y Uso en poblaciones específicas (8.1). 5.3 Pancreatitis casos de pancreatitis que amenazan la vida han sido reportados en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágica con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa sobre la base de los casos reportados superior a la esperada en la población general y se han dado casos en los que la pancreatitis se repiten después de la reexposición con valproato. En los ensayos clínicos, hubo 2 casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, lo que representa 1.044 años-paciente experiencia. Los pacientes y tutores deben ser advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una consulta médica inmediata. Si se diagnostica la pancreatitis, Depakote ER normalmente debe interrumpirse. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tan clínicamente indicada ver el recuadro de advertencia. 5.4 urea Trastornos del Ciclo Depakote ER está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocidos (UCD). encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de iniciar la terapia con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, en particular la deficiencia de la ornitina. Antes del inicio del tratamiento con Depakote ER, la evaluación de la UCD se debe considerar en los siguientes pacientes: 1) los que tienen antecedentes de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada con una carga de proteína, relacionada con el embarazo o encefalopatía post-parto, retraso mental inexplicable, o la historia de amoniaco en plasma elevado o glutamina 2) los que tienen vómitos cíclicos y letargo, irritabilidad extrema episódica, ataxia, bajo BUN, o la evitación de la proteína 3) los que tienen una historia familiar de UCD o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (sobre todo varones) 4) las de otros signos o síntomas de la UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato debe recibir un tratamiento rápido (incluida la suspensión de la terapia con valproato) y ser evaluados para los trastornos del ciclo de la urea subyacentes, véase Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.7). 5.5 Comportamiento suicida y drogas Ideación antiepilépticos (FAE), incluyendo Depakote ER, aumentar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en pacientes que toman estos fármacos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con AED para cualquier indicación deben ser monitorizados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos suicidas o comportamiento, y / o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento. análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia complementaria) de 11 fármacos antiepilépticos diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los fármacos antiepilépticos tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1,8, IC 95: 1.2, 2.7) de pensamientos suicidas o el comportamiento en comparación con los pacientes asignados al azar a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideas suicidas entre 27,863 pacientes tratados con AED fue de 0,43, frente a 0,24 entre los 16 029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamientos suicidas o comportamiento por cada 530 pacientes tratados. Había cuatro suicidios en pacientes tratados con el fármaco en los ensayos y ninguno en los pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño como para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio. Se observó el aumento del riesgo de pensamientos o conductas suicidas con AED tan pronto como una semana después de iniciar el tratamiento farmacológico con fármacos antiepilépticos y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de 24 semanas, el riesgo de pensamientos o conductas suicidas más allá de 24 semanas no puede ser evaluada. El riesgo de pensamientos o conductas suicidas fue generalmente consistente entre los fármacos según los datos analizados. El hallazgo de un aumento del riesgo con FAE de diferentes mecanismos de acción y en toda una serie de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los AED utilizados para ninguna indicación. El riesgo no varió sustancialmente por edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados. La Tabla 2 muestra el riesgo absoluto y relativo de indicación para todos los AED evaluados. Tabla 2. Riesgo por indicación de fármacos antiepilépticos en el análisis agrupado Placebo Pacientes con eventos cada 1000 pacientes tratados con fármacos Los pacientes con eventos cada 1000 pacientes el riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de la epilepsia que en los ensayos clínicos para el psiquiátrico u otro condiciones, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y afecciones psiquiátricas. Cualquier persona que considere prescribir Depakote ER o cualquier otro AED debe equilibrar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas, con el riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben fármacos antiepilépticos están asociadas con morbilidad y mortalidad y un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de pensamientos suicidas y comportamiento surgen durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionado con la enfermedad que se está tratando. Los pacientes, sus cuidadores y familias deben ser informados de que los AED aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta a la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de la depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento, o pensamientos de autolesión. Las conductas preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de salud. 5.6 La trombocitopenia La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un ensayo clínico de valproato como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27) que recibe aproximadamente 50 mg / kg / día en promedio, tenían al menos un valor de plaquetas 75 x 10 9 / L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes había interrumpido el tratamiento, con el retorno de los recuentos de plaquetas a la normalidad. En el resto de pacientes, el recuento de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuado. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar de manera significativa en las concentraciones totales de valproato de 110 mcg / ml (mujeres) o 135 mcg / ml (machos). Por lo tanto, el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. Debido a los informes de la trombocitopenia, la inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y los parámetros de coagulación anormales, (por ejemplo, fibrinógeno bajo), recuento de plaquetas y pruebas de coagulación se recomienda antes de iniciar la terapia ya intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que recibieron Depakote ER ser monitorizados para detectar los parámetros de recuento de plaquetas y de la coagulación antes de la cirugía programada. La evidencia de hemorragia, hematomas, o un trastorno de la hemostasis / coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. 5,7 Hiperamonemia Hiperamonemia ha sido reportado en asociación con la terapia con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática normales. En los pacientes que desarrollan letargo inexplicable y vómitos o cambios en el estado mental, la encefalopatía hiperamonémica debe ser considerado como un nivel de amoníaco debe ser medido. Hiperamonemia también debe ser considerado en pacientes que se presentan con la hipotermia véase Advertencias y precauciones (5.9). Si se aumenta el amoníaco, la terapia con valproato se debe interrumpir. Las intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia se deben iniciar y dichos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos del ciclo de la urea subyacentes, véase Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones (5.4 4.. 5.8). Durante el juicio manía pediátrica controlado con placebo, uno (1) en veinte (20) adolescentes (5) tratados con valproato desarrollado aumento de los niveles plasmáticos de amonio en comparación con ningún (0) pacientes tratados con placebo. elevaciones asintomáticas de amoniaco son más comunes y cuando está presente, requieren una estrecha monitorización de los niveles plasmáticos de amoníaco. Si persiste la elevación, la interrupción del tratamiento con valproato debe ser considerado. 5.8 La hiperamonemia y encefalopatía asociada con la administración concomitante de topiramato Uso La administración concomitante de ácido valproico y el topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos solos. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y / o la función cognitiva con el letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de la hiperamonemia ver Advertencias y precauciones (5.9). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la interrupción de cualquiera de los fármacos. Este acontecimiento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. No se sabe si la monoterapia con topiramato está asociado con hiperamonemia. Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de ácido valproico y el topiramato puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles. En los pacientes que desarrollan letargo, vómitos inexplicables, o cambios en el estado mental, la encefalopatía hiperamonémica debe ser considerado como un nivel de amoníaco se debe medir ver Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.7). 5.9 Hipotermia La hipotermia, definida como una caída involuntaria de la temperatura corporal central a F), se ha reportado en asociación con la terapia con valproato tanto en conjunción con y en la ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede ocurrir en pacientes que utilizan topiramato concomitante con valproato después de comenzar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato véase Interacciones farmacológicas (7.3). Debería considerarse la posibilidad de detener el valproato en pacientes que sufren hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anormalidades clínicas que incluyen letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales, tales como los sistemas cardiovascular y respiratorio. La gestión clínica y la evaluación deben incluir el examen de los niveles de amonio en sangre. 5.10 Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica reacciones de hipersensibilidad multiorgánica se han notificado raramente en estrecha asociación temporal con el inicio del tratamiento con valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección de 21 días: campo de 1 a 40 días). Aunque ha habido un número limitado de informes, muchos de estos casos dieron lugar a la hospitalización y al menos una muerte ha sido reportada. Los signos y síntomas de este trastorno fueron sin embargo diversa, los pacientes por lo general, aunque no exclusivamente, se presentó con fiebre y erupción cutánea asociada con afectación de otros órganos y sistemas. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, la hepatitis, anomalías en las pruebas de función hepática, alteraciones hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato-renal, artralgia, y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, otros síntomas y signos de sistemas de órganos, que no destaca aquí, puede ocurrir. Si se sospecha esta reacción, el valproato se debe suspender y comenzó un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome no está claro, la experiencia entre los fármacos asociados con hipersensibilidad multiorgánica indicaría ser una posibilidad esto. 5.11 Interacción con antibióticos Los antibióticos carbapenem (carbapenem ertapenem, imipenem, meropenem) puede reducir las concentraciones de ácido valproico en suero a niveles sub-terapéuticos, lo que resulta en la pérdida de control de las convulsiones. Las concentraciones de ácido valproico en suero deben monitorizarse con frecuencia después de iniciar el tratamiento carbapenem. antibacteriano alternativa o terapia anticonvulsiva debe considerarse si las concentraciones de ácido valproico en suero caen significativamente o control de las convulsiones se deteriora ver Interacciones farmacológicas (7.1). 5.12 Somnolencia en ancianos En un estudio doble ciego, multicéntrico de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad media 83 años), las dosis se incrementaron en 125 mg / día con una dosis objetivo de 20 mg / kg / día. Una proporción significativamente mayor de pacientes de valproato somnolencia había comparación con el placebo, y aunque no estadísticamente significativa, había una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Los abandonos debido a somnolencia también fueron significativamente mayores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), no se asoció reducción de la ingesta nutricional y pérdida de peso. Hubo una tendencia para los pacientes que experimentan estos eventos a tener una menor concentración basal de albúmina, menor aclaramiento valproato, y un moño alto. En pacientes de edad avanzada, la dosis se debe aumentar más lentamente y con el control regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otras reacciones adversas. reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deberían ser considerados en pacientes con disminución de la ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva ver Dosis y Administración (2.4). 5.13 Monitoreo de la concentración plasmática del fármaco Dado que el ácido valproico puede interactuar con los fármacos administrados simultáneamente que son capaces de la inducción de enzimas, se recomiendan las determinaciones de concentración de plasma periódicas de valproato y fármacos concomitantes durante el curso temprano de la terapia ver Interacciones farmacológicas (7). 5.14 Efecto sobre cetona y pruebas de función tiroidea El valproato se elimina parcialmente en la orina como cetometabolito que puede conducir a una falsa interpretación de la prueba de cetonas en la orina. Ha habido informes de pruebas de función tiroidea y se asocia con valproato. La importancia clínica de estos es desconocido. 5.15 Efecto sobre el VIH y CMV virus de replicación Hay estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV en ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, en su caso, no se conoce. Además, la relevancia de estos resultados in vitro es incierto para los pacientes que reciben terapia antirretroviral supresión máxima. Sin embargo, estos datos deben tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados de un seguimiento regular de la carga viral en pacientes infectados con VIH reciben valproato o cuando el seguimiento de pacientes infectados por CMV clínicamente. Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Estos efectos son transitorios y rara vez requieren la suspensión del tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Esto se puede hacer llamando al número gratuito 1-888-233-2334, y debe realizarse por los propios pacientes. La información sobre el registro también se puede encontrar en la página web http://www. aedpregnancyregistry. org/. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. No se han establecido los mecanismos por los que el valproato ejerce sus efectos terapéuticos. Contraindicaciones (4).
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